Originalmente desarrollado como un juego exclusivo para la consola Xbox 360 pero luego fue portado a PC y Playstation 3. El juego se centra en el Comandante Shepard tratando de detener al Espectro corrupto Saren Arterius, el cual quiere liderar un ejército de robots con inteligencia artificial llamados Geth. Durante esta misión, Shepard se da cuenta de que una amenaza mucho más grande se acerca, los Segadores, unos gigantescos robots cuya misión es terminar con toda la civilización avanzada en la galaxia cada 50.000 años.
El segundo juego en la trilogía fue lanzado el 26 de enero de 2010. Esta entrega está situada 2 años después del primer juego, con colonias humanas desapareciendo a manos de una raza alienígena llamada "Recolectores", para esto, Shepard debe aliarse con un grupo paramilitar pro-humano y anti-alienígena llamado "Cerberus". El juego, al continuar la historia del primer Mass Effect, utiliza un sistema donde las anteriores decisiones del jugador son transferidas, causando que las decisiones en Mass Effect 1 tengan efecto en la historia de Mass Effect 2.
Esta entrega fue lanzada al mercado el 6 de marzo del 2012, es el final de la trilogía empezada en 2010. La historia consiste en los Segadores invadiendo a la galaxia y diezmando a la Tierra, mientras que Shepard escapa para poder unir a todas las especies alienígenas y luchar contra los Segadores.
Esta entrega, lanzada al mercado en marzo de 2017, es el primer juego del universo de Mass Effect en no seguir la historia de la trilogía original, aunque tenga conexiones con ella. La historia comienza en el año 2185, entre Mass Effect 2 y Mass Effect 3, donde varias especies de la Vía Láctea desarrollaron la "Iniciativa Andrómeda" que consiste en enviar varios representantes de cada especie a la galaxia lejana de Andrómeda e iniciar una nueva colonización. Los protagonistas de la entrega son Sara o Scott Ryder, cuya misión es explorar los planetas de la galaxia Andrómeda en nombre de la humanidad, y gracias a esto, conociendo nuevas amenazas.