En 2148, la humanidad descubre artefactos alienígenas en Marte dejados por una raza alienígena, los Proteanos, indicando la posibilidad de realizar viajes interestelares a distintos lugares de la Vía Láctea usando construcciones proteanas llamadas "Relés de Masa"
Luego de conocer a otras especies alienigenas, la humanidad entro en una guerra contra los Turianos, una especie alienigena avanzada y militarizada. La guerra fue llamada "Guerra del Primer Contacto" por los humanos y con intervencion del Consejo de la Ciudadela (La politica principal de la galaxia) se pudo lograr la paz entre los humanos y turianos.
Años más tarde, en 2183, el Comandante Shepard de la Alianza humana, descubre una baliza antigua proteana en una colonia humana llamada Eden Prime, la cual le da visiones sobre un inminente ataque que podría extinguir a toda la vida en la galaxia, por parte de unas criaturas robóticas gigantescas llamadas "Segadores", lo cual inicia el viaje del jugador hacia la trilogia.